司美格魯肽不僅可有效控制血糖水平和減輕體重,同時(shí)還具有心血管獲益??墒?strong>HFpEF射血分數保留型心力衰竭患者的心力衰竭相關(guān)癥狀與身體限制大幅減少,日前已通過(guò)Ⅲ期臨床試驗。根據行業(yè)媒體STAT報道,諾和諾德已向FDA提交了本次試驗結果,預計將會(huì )獲得該藥物治療HFpEF的擴展適應癥的批準。
通過(guò)氨基酸的替換和脂肪酸側鏈添加等結構修飾,司美格魯肽的作用機制和臨床表現更廣,已經(jīng)在全球開(kāi)展了 20 多種適應癥的臨床研究,包括糖尿病、肥胖、心血管疾病、心力衰竭HFpEF、慢性炎癥、酒精成癮、非酒精性脂肪性肝炎NASH、腎功能衰竭CKD和阿爾茨海默病AD等,且大部分臨床進(jìn)度已處于Ⅱ期及以上臨床階段,預計關(guān)鍵臨床數據將于 2024-2025 年陸續讀出。目前已經(jīng)進(jìn)行了近 400 項臨床試驗,以滿(mǎn)足不同疾病領(lǐng)域的需求。
司美格魯肽產(chǎn)品在2023年共為諾和諾德貢獻了212.01億美元的營(yíng)收,幾乎是諾和諾德全年營(yíng)收的2/3,成為2023年的頂流。2023 年司美格魯肽總銷(xiāo)售額接近「現任藥王」K 藥,從糖尿病到減肥,到包治百病的萬(wàn)靈神藥,似乎司美格魯肽成為下一任「全球藥王」已毫無(wú)懸念。
司美格魯肽原研藥的核心化合物專(zhuān)禾刂在中國于2026年3月19日到期,面對巨額的市場(chǎng)蛋糕,全球藥企早已垂涎欲滴,紛紛下場(chǎng)入局 GLP-1 藥物。當前,據 Insight 數據庫顯示,全球已獲批上市的 GLP-1 藥物(含 1 類(lèi)新藥、改良新生物類(lèi)似藥)已有 17 款,司美格魯肽的壓力不小。尤其在國內,已有 7 款司美格魯肽生物類(lèi)似藥處于Ⅲ期臨床,布局者包括麗珠集團、華東醫藥、正大天晴等,市場(chǎng)潛力巨大。
隨著(zhù)司美格魯肽專(zhuān)禾刂門(mén)檻的消除,GLP-1賽道目前呈現一片向好的景象,但目前GLP-1藥物價(jià)格高昂的原因是受限于產(chǎn)能的制約,由于多肽藥物在大規模生產(chǎn)等方面存在工藝研發(fā)能力不足,產(chǎn)能資源限制、放大復雜度高等諸多難點(diǎn),造成價(jià)格居高不下,制約了市場(chǎng)的擴展。而未來(lái)隨著(zhù)該藥物市場(chǎng)需求的不斷增長(cháng),提高生產(chǎn)效率、擴大產(chǎn)能、降低價(jià)格、實(shí)現市場(chǎng)覆蓋是GLP-1賽道企業(yè)面臨的挑戰。諾和諾德為了打贏(yíng)司美格魯肽圍獵戰,斥資 165 億美元收購了 CDMO 苣頭 Catalent。目的是解決司美格魯肽等重磅產(chǎn)品產(chǎn)能不足供不應求的問(wèn)題。
Liberty PRO一經(jīng)推出即得到了世界纟及的廣泛關(guān)注和青睞,全球蕞大的多肽藥企已經(jīng)大批量采購此裝置用于多肽合成的主力設備。2023年落幕,作為全球蕞大的原料藥供應商之一的印度某矢口名仿制藥公司,為了提高產(chǎn)能一次性采購50套CEM先進(jìn)的Liberty PRO全自動(dòng)多肽合成生產(chǎn)系統,全部用于提高多肽原料藥司美格魯肽的生產(chǎn),成為CEM有史以來(lái)蕞大的單筆訂單。
CEM全自動(dòng)大規模多肽合成裝置Liberty PRO,取得司美格魯肽合成速度和成果的重大突破,突破了傳統司美格魯肽生產(chǎn)的局限,利用其獨牛寺的全過(guò)程微波電磁技術(shù),借助CEM多項技術(shù)專(zhuān)禾刂,如一鍋法偶聯(lián)和脫保護技術(shù)優(yōu)化了合成的流程,把單周期偶聯(lián)時(shí)間縮短為幾分鐘,合成速度提高了5-20倍以上。CarboMAX增強型偶聯(lián)方法,防止長(cháng)鏈多肽聚合,消除雙重偶聯(lián)和差向異構化現象,提高合成純度。No Wash免洗工藝降低了95% DMF試劑和85%去保護堿的使用量,降低安全風(fēng)險,實(shí)現了綠色化學(xué)。Protide樹(shù)脂氨基酸加載僅需10分鐘,大大降低樹(shù)脂的要求。
Liberty PRO實(shí)現司美格魯肽的高純度,高產(chǎn)能和高效經(jīng)濟生產(chǎn),31個(gè)氨基酸的司美格魯肽合成僅需20小時(shí)便可完成生產(chǎn)批次,相比傳統的司美格魯肽合成方法,一個(gè)批次周期起碼要一個(gè)半月,粗產(chǎn)率收率較低且純化較為復雜,具備巨大的優(yōu)勢。CEM研發(fā)級Liberty Blue 0.1 mmol與生產(chǎn)級Liberty PRO 75 mmol的司美格魯肽合成展示了高純度的結果和良好的可重復性。具體參數如下:
Semaglutide 司美格魯肽 從研發(fā)到生產(chǎn)的轉化(8L、75mmol、20h)
• 75 mmol產(chǎn)量(310g粗肽), 8L反應器(20h)
• 0.31mmol/g Fmoc-Gly Wang PS,242g起始樹(shù)脂
• 試劑3.0 倍過(guò)量,2.0倍過(guò)量的賴(lài)氨酸衍生物
• 75℃時(shí)6min(共 12 min)耦聯(lián),吡咯烷,90℃時(shí)10min脫保護
結論
基于CEM的技術(shù),可先在研發(fā)級別的Liberty Blue系統上開(kāi)發(fā)合成方法,然后直接在生產(chǎn)級別的Liberty PRO設備上復現相同結果,從而實(shí)現了從研發(fā)到工業(yè)GMP生產(chǎn)的無(wú)縫對接。Liberty PRO全自動(dòng)大規模多肽合成設備不僅提高了合成效率、降低了生產(chǎn)成本,同時(shí)確保了產(chǎn)品質(zhì)量,為司美格魯肽的生產(chǎn)和應用提供了支持。
Liberty PRO改變了傳統固相多肽合成的生產(chǎn)方式和管理方式,大大降低了多肽原料藥生產(chǎn)的技術(shù)和成本門(mén)檻,讓多肽的生產(chǎn)從集約的大反應釜模式變成靈活多變的小型單元模塊,其配置組合的單元化、標準化管理符合 cGMP 的規定,降低企業(yè)的投資風(fēng)險,帶來(lái)生產(chǎn)過(guò)程中靈活性。綜上所述,Liberty PRO實(shí)現了以更低的成本、更快的速度和更安全的方式合成高質(zhì)量的司美格魯肽,是一種經(jīng)濟高效生產(chǎn)司美格魯肽的合成新方法。
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